También este sistema resultó un fracaso por múltiples causas, y el rey estableció en 1549 un Gobierno General, en la persona de Tomé de Souza, bajo el cual una organización de funcionarios públicos vendría a suplir la red incipiente de autoridades particulares. Sin embargo, las antiguas divisiones territoriales se mantuvieron, y aquellos capitanes concesionarios que habían tenido algún éxito en su gestión retuvieron sus prerrogativas. Cuando la España de Felipe II conquistó pacíficamente Portugal, se estableció en 1580 un dominio hispano sobre el Brasil, que duró hasta 1640, año en que se restauró el régimen portugués.
A diferencia de España, que estableció muy pronto poblaciones en el interior de sus dominios americanos -lo que fue decisivo para la conversión de los pueblos indígenas-, Portugal, que era un pequeño país de un millón doscientos mil habitantes, y que se encontraba al frente de un imperio inmenso, extendido por Africa, India, Extremo-Oriente y ahora Brasil, apenas pudo hacer otra cosa que establecer una cadena de enclaves en las costas. Pero esto limitó mucho a los comienzos las posibilidades de la misión. Todo esto explica que, en comparación a la América española -que en siglo y medio, para mediados del XVII, tenía ya varias decenas de obispados, miles de iglesias, y que había celebrado varios Concilios-, la Iglesia en Brasil fue desarrollándose en modo mucho más lento y en proporciones infinitamente más modestas.
Así, por ejemplo, hasta 1676 no hubo en Brasil otro obispado que el de Bahía, fundado en 1551. La actividad misionera en Brasil, después de la visita de franciscanos en 1503, se inició propiamente cuando en 1516 llegaron dos franciscanos a Porto Seguro, y otros dos a San Vicente (1530). A estas pequeñas expediciones se unieron varias otras a lo largo del XVI. Pero sin duda alguna, fue la Compañía de Jesús, desde su llegada al Brasil en 1549, la fuerza evangelizadora más importante. En efecto, con el gobernador Tomé de Souza llegaron seis jesuitas, entre ellos el padre Manuel de Nóbrega, y el navarro Juan de Azpilicueta, primo de San Francisco de Javier.
Ya en 1553 pudo establecer San Ignacio en el Brasil la sexta provincia de la Compañía, nombrando provincial al padre Nóbrega, gran misionero. En esta provincia brasileña, a lo largo de los años, hubo jesuitas insignes, como el beato José de Anchieta, Cristóbal de Acuña, el brasileño Antonio Vieira o Samuel Fritz. Los carmelitas llegaron al Brasil en 1580, y en dos decenios se establecieron en Olinda, Bahía, Santos, Río, Sao Paulo y Paraíba. Los benedictinos, que arribaron en 1581, fundaron su primer monasterio en Bahía, y antes de terminar el siglo también se establecieron en Río, Olinda, Paraíba y Sao Paulo. Capuchinos y mercedarios contribuyeron también a la primera evangelización del Brasil.
Entre aquellos cientos de tribus -casi siempre hostiles, de lenguas diversas, y dispersas en zonas inmensas, difícilmente penetrables-, apenas era posible una acción evangelizadora si no se conseguía previamente una reducción y pacificación de los indios. Por eso el sistema de aldeias misionales o reducciones fue generalmente seguido por los misioneros, e incluso exigido por la ley portuguesa. Eso explica que a los misioneros del Brasil correspondió siempre no sólo la evangelización, sino también la pacificación y organización de los indios, así como su educación y defensa. Ellos, en medio de unas circunstancias extraordinariamente difíciles, desarrollaron una actividad heroica, bastante semejante a la que hubieron de realizar los misioneros del norte de América para evangelizar a los pieles rojas. La historia dura y gloriosa de las misiones brasileñas, inseparablemente unida a la aventura agónica de la conquista de la frontera, se desarrolló en cuatro zonas diversas: sur, centro, nordeste y Amazonas.
