Para referirse a la historia del barco, habría que hablar de las diferencias entre los puritanos y la Iglesia anglicana recién fundada por Enrique VIII en Inglaterra. Los puritanos, que fueron los que partieron de Plymouth, aplicaban una filosofía aún más radical respecto a las leyes de la Iglesia anglicana, incluso con más fervor que los calvinistas. Primero hubo un intento de retirarse hacia Ámsterdam en los Países Bajos, pero no resultó del todo bien la decisión, y decidieron regresar a Southampton. Allí se les prometió tierra (no se sabe quién ni por qué) en Nueva Inglaterra y el 16 de septiembre de 1620 partirían hacia allí. Los peregrinos buscaban crear una nueva Jerusalén y purificar así la religión anglicana de los males que la aquejaban.
Los detalles acerca de las dimensiones de la nave son desconocidos, pero se han estimado a partir del total de la carga y por la forma de los barcos mercantes de 180 ton, que en aquel período correspondían entre 90 y 110 pies de largo y cerca de 25 pies de ancho. (El tamaño de una nave, no así su peso, se medía por la carga que la nave podía llevar). El término "ton" es usado para medir la carga de una nave, la cual deriva de la palabra inglesa tun, un barril grande usado para transportar vino). La ruta inicial contemplaba realizarlo en dos barcos: el Mayflower junto con el Speedwell. El primer viaje partió desde Southampton, Inglaterra en el Reino Unido, el 5 de agosto de 1620, pero el Speedwell sufrió una vía de agua y hubo de ser reparado en Darthmouth. En un segundo intento, el barco alcanzó mar abierto en el Océano Atlántico, pero una vez más se vio forzado a retornar. Tras una cierta reorganización, el viaje definitivo se hizo sólo en el Mayflower.
Con 102 pasajeros a bordo, más el equipaje, cada familia se ubicó con sus pertenencias en un espacio bastante pequeño. En un determinado momento, la viga de soporte principal de la nave se rompió y fue reparada usando una barra de acero. El Mayflower arribó en Renwes, en el sur de la orilla de la península de Avalon en Newfoundland, donde recogieron agua y provisiones de las familias pesqueras locales antes de navegar por el Cabo Cod intentando llegar al río Hudson, pero se vieron forzados a cambiar de rumbo debido al mal tiempo. Como resultado del retraso, los peregrinos no arribaron a Nueva Inglaterra hasta entrado el invierno. Tan nimios detalles hacen historia de un viaje elemental y poco relevante comparado con los muchos otros que le precedieron entre Europa y América, a cargo de navegantes castellanos y portugueses. Antes de desembarcar, los peregrinos escribieron y firmaron el Pacto del Mayflower. Se habían equivocado en alcanzar el territorio de Virginia (nombre que se refería a Isabel I), donde tenían permiso de tierras, otorgado por alguien que se adjudicó a sí mismo tal jurisdicción. El 5 de abril de 1621 el Mayflower parte desde la colonia de Plymouth en Massachusetts, retornando al Reino Unido el 6 de mayo de 1621.
