Poco después, en la primavera de 1206, tuvo San Francisco su primera visión. En el pequeño templo de San Damián, medio abandonado y destruido, oyó ante una imagen románica de Cristo una voz que le hablaba en el silencio de su muda y amorosa contemplación: "Ve, Francisco, repara mi iglesia. Ya lo ves: está hecha una ruina". Esta acción desató la ira de su padre; si antes había censurado en su hijo cierta tendencia al lujo y a la pompa, Pietro di Bernardone vio ahora en aquel donativo una ciega prodigalidad en perjuicio del patrimonio que tantos sudores le costaba. Por ello llevó a su hijo ante el obispo de Asís a fin de que renunciara formalmente a cualquier herencia. La respuesta de Francisco fue despojarse de sus propias vestiduras y restituirlas a su progenitor, renunciando con ello, por amor a Dios, a cualquier bien terrenal. El 24 de febrero de 1209, en la pequeña iglesia de la Porciúncula y mientras escuchaba la lectura del Evangelio, Francisco escuchó una llamada que le indicaba que saliera al mundo a hacer el bien: el eremita se convirtió en apóstol y, descalzo y sin más atavío que una túnica ceñida con una cuerda, pronto atrajo a su alrededor a toda una corona de almas activas y devotas. Las primeras (abril de 1209) fueron Bernardo de Quintavalle y Pedro Cattani, a los que se sumó, tocado su corazón por la gracia, el sacerdote Silvestre; poco después llegó Egidio.
Hacia 1210, tras recibir a Francisco y a un grupo de once compañeros suyos, el papa Inocencio III aprobó oralmente su modelo de vida religiosa, le concedió permiso para predicar y lo ordenó diácono. Con el tiempo, el número de sus adeptos fue aumentando y Francisco comenzó a formar una orden religiosa, llamada actualmente franciscana o de los franciscanos. Además, con la colaboración de Santa Clara, fundó la rama femenina de la orden, las Damas Pobres, más conocidas como las clarisas. Años después, en 1221, se crearía la orden tercera con el fin de acoger a quienes no podían abandonar sus obligaciones familiares. Hacia 1215, la congregación franciscana se había ya extendido por Italia, Francia y España; ese mismo año el Concilio de Letrán reconoció canónicamente la orden, llamada entonces de los Hermanos Menores. Por esos años trató San Francisco de llevar la evangelización más allá de las tierras cristianas, pero diversas circunstancias frustraron sus viajes a Siria y Marruecos; finalmente, entre 1219 y 1220, posiblemente tras un encuentro con Santo Domingo de Guzmán, predicó en Siria y Egipto; aunque no logró su conversión, el sultán Al-Kamil quedó tan impresionado que le permitió visitar los Santos Lugares.
A su regreso, a petición del papa Honorio III, compiló por escrito la regla franciscana, de la que redactó dos versiones (una en 1221 y otra más esquemática en 1223, aprobada ese mismo año por el papa) y entregó la dirección de la comunidad a Pedro Cattani. La dirección de la orden franciscana no tardó en pasar a los miembros más prácticos, como el cardenal Ugolino (el futuro papa Gregorio IX) y el hermano Elías, y San Francisco pudo dedicarse por entero a la vida contemplativa. Durante este retiro, San Francisco de Asís recibió los estigmas (las heridas de Cristo en su propio cuerpo); según testimonio del mismo santo, ello ocurrió en septiembre de 1224, tras un largo periodo de ayuno y oración, en un peñasco junto a los ríos Tíber y Arno. Aquejado de ceguera y fuertes padecimientos, pasó sus dos últimos años en Asís, rodeado del fervor de sus seguidores. Sus sufrimientos no afectaron su profundo amor a Dios y a la Creación: precisamente entonces, hacia 1225, compuso el maravilloso poema Cántico de las criaturas o Cántico del hermano sol, que influyó en buena parte de la poesía mística española posterior. San Francisco de Asís falleció el 3 de octubre de 1226. En 1228, apenas dos años después, fue canonizado por el papa Gregorio IX, que colocó la primera piedra de la iglesia de Asís dedicada al santo. La festividad de San Francisco de Asís se celebra el 4 de octubre.
