Pidió a sus superiores que lo enviaran de misionero al África, pero no fue aceptada su petición. Poco después, el rey Felipe II pidió a los franciscanos que enviaran misioneros a Sudamérica. Finalmente y para alegría suya, Francisco fue el elegido para la misión de extender la religión en estas tierras. Fray Francisco Solano recorrió el continente americano durante 20 años predicando, especialmente a los indios. Pero su viaje más largo fue el que tuvo que hacer a pie, con incontables peligros y sufrimientos, desde Lima hasta Tucumán (Argentina). Más de 3,000 kilómetros y sin ninguna comodidad. Sólo confiando en Dios y movido por el deseo de salvar almas.
Fray Francisco llegaba a las tribus más guerreras e indómitas y aunque al principio lo recibían al son de batalla, después de predicarles por unos minutos con un crucifijo en la mano, conseguía que todos empezaran a escucharle con un corazón dócil y que se hicieran bautizar por centenares y miles. Estando el santo predicando en La Rioja (Argentina) llegó la voz de que se acercaban millares de nativos salvajes a atacar la población. El peligro era sumamente grande, todos se dispusieron a la defensa, pero Fray Francisco salió con su crucifijo en la mano y se colocó frente a los guerreros atacantes y de tal manera les habló (logrando que lo entendieran muy bien en su propio idioma).
El Padre Solano tenía una hermosa voz y sabía tocar muy bien el violín y la guitarra. En los sitios que visitaba divertía muy alegremente a sus oyentes con sus alegres canciones. Un día llegó a un convento donde los religiosos eran demasiado serios y recordando el espíritu de San Francisco de Asís que era vivir siempre interior y exteriormente alegres, se puso a cantarles y hasta a danzar tan jocosamente que aquellos frailes terminaron todos cantando, riendo y hasta bailando en honor del Señor Dios.
San Francisco Solano misionó por más de 14 años, siempre a pie, convirtiendo innumerables indígenas y también muchísimos colonos españoles. Su paso por cada ciudad o campo, era un renacer del fervor religioso. Por orden de sus superiores, Fray Francisco pasó sus últimos días en la ciudad de Lima, en Perú predicando y convirtiendo pecadores. Murió en su habitación el 14 de julio de 1610. Se dice que durante toda esa noche, la gente pudo ver una rara iluminación brotar de la habitación.
