El virreinato vivió cuarenta años de caos administrativo, fruto del choque de intereses entre los distintos conquistadores, y el desigual reparto de la tierra. A mediados del siglo XVI, Francisco de Toledo, virrey del Perú, logra encauzar la situación y establecer un marco administrativo estable, que se prolongaría durante todo el período colonial. Esta normalización de la situación, fue gracias a la voluntad de Toledo, de llevar a cabo un proceso organizador, reflejado en medidas tales como el censo tributario, censo de pobladores nativos y la realización de un registro de los recursos naturales y humanos del Perú. Estas medidas permitieron la implantación de los sistemas de trabajo (mita, repartimiento) y a la larga, hicieron de este virreinato el más rico e influyente.
La capital fue situada en la ciudad de Lima, fundada por Francisco Pizarro como la «Ciudad de los Reyes», mientras que el puerto del Callao, monopolizaba todo el comercio marítimo americano. En el campo administrativo, el virreinato está constituido por dos audiencias, las de Lima y Cusco, que fueron sustituidas por intendencias tras las Reformas Borbónicas en el siglo XVIII. Al igual que en el resto de virreinatos, existían también organismos tales como los corregimientos, encargados de la administración de zonas habitadas por nativos, cabildos, que cumplían diversas funciones administrativas similares a las que actualmente realiza la municipalidad o ayuntamiento, y diversas autoridades indígenas que se encargaban de mediar entre éstos y los españoles.
En el ámbito económico, la principal actividad desarrollada en el virreinato era la minería. El trabajo en la mina era desarrollado por aborígenes que pasaban entre una y dos semanas sin salir de ella en condiciones realmente duras. En un principio, la actividad se desarrolló en torno a pequeños depósitos de superficie, pero gracias a las mejoras en las técnicas mineras, los colonos pudieron a acceder a grandes minas. Es a partir de este momento en que la minería termina de consolidarse como principal actividad en el virreinato. Los principales yacimientos mineros fueron: Castrovirreyna, Cerro de Pasco, Cajabamba, Contumanza, Carabaya, Cayllama, Hualgayoc, Huancavelica y Potosí, todas ellas ubicadas en el territorio del actual Perú. Potosí, por si sola, aportaba dos tercios de la producción minera del Perú, hasta que en 1776 cambió de jurisdicción a favor del Virreinato del Río de la Plata.
A causa de las malas condiciones y la dureza del trabajo realizado por los aborígenes en la mina, eran frecuentes los alzamientos de mineros, que eran sistemáticamente sofocados por las autoridades coloniales. En el ámbito comercial, España aplicó medidas proteccionistas y favoreció el monopolio de los puertos de Sevilla en España, Veracruz, en México, Callao en el Perú, Panamá y Cartagena en Nueva Granada. Debido a que Panamá y Cartagena eran considerados puertos de tránsito, el Callao pasó a ser el único puerto autorizado para comerciar en América, lo cual convirtió al Virreinato del Perú en el centro comercial de las colonias Españolas en América. Pero la preeminencia de ciertos puertos sobre otros, en este caso el Callao con respecto al resto de América, hizo que el contrabando y la piratería, actividades desarrolladas la primera por criollos y la segunda por corsarios ingleses y holandeses en su mayoría, floreciesen, logrando erosionar lenta pero inexorablemente el monopolio de los grandes puertos, hasta que en 1778 Carlos III decretó el libre comercio y el Callao perdió su posición de ventaja frente a los otros puertos, posibilitando el surgimiento de los de Montevideo, Buenos Aires o Guayaquil.
Al igual que en Nueva España, en el Perú se desarrollaron los obrajes, actividades protoindustriales dedicados a la manufactura de textiles e hilos de lana y algodón. A pesar de la existencia de actividades de esta índole, no pudieron desarrollarse a causa del estricto control monopólico que del comercio ejercía la metrópolis. Durante el siglo XIX, época en la que se suceden los distintos alzamientos independentistas a lo largo del continente, el Virreinato del Perú se mantendrá como principal bastión de los realistas, hasta su disolución, en 1824, tras la Batalla de Ayacucho. A pesar de esto, el Perú será también testigo de los alzamientos de Túpac Amaru y Túpac Katari, precedentes de la futura emancipación Latinoamericana.
