Fue consagrado obispo de Ginebra en 1602, pero residía en Annecy (ahora ubicada en Francia), ya que Ginebra estaba bajo el dominio de los Calvinistas y, por lo tanto, cerrada para él. Su diócesis se volvió muy conocida en Europa a causa de su eficiente organización, de su celoso clero y de sus laicos bien esclarecidos – realización monumental en aquella época. Su fama como director espiritual y escritor aumentaba. Lo convencieron para que reuniese, organizase y difundiese sus muchas cartas sobre asuntos espirituales y las publicase. Es lo que hizo en 1609, con el título de Introducción a la Vida Devota. Esta se volvió su obra más famosa y, todavía hoy, se considera una obra clásica que se encuentra en las librerías del mundo entero. Pero su proyecto esencial fue escribir El Tratado del Amor de Dios, fruto de años de oración y de trabajo. Éste también continúa siendo publicado en la actualidad. Quería escribir además una obra paralela al Tratado, o sea, sobre el Amor al Prójimo, pero su muerte el 28 de diciembre de 1622, a los 55 años de edad, frustró este proyecto. Además de las obras arriba mencionadas, sus cartas, predicaciones y coloquios ocupan cerca de 30 volúmenes. El valor permanente y la popularidad de sus escritos llevó a la Iglesia a concederle el título de Patrono de Escritores y Periodistas Católicos.
Francisco aceptó en su casa a un joven con dificultad de audición y creó un lenguaje de símbolos para posibilitar la comunicación. Esa obra de caridad condujo a la Iglesia a darle otro título, o sea, el de Patrono de los de Difícil Audición. Junto a Santa Francisca de Chantal fundó la Orden religiosa de las Hijas de la Visitación de Santa María, conocidas por la simplicidad de su regla y tradiciones y por su apertura especial a las viudas. Fue a través de la perseverante insistencia de una de estas hermanas, unos 250 años más tarde, la Madre María de Sales Chappuis, que un sacerdote de Troyes, en Francia, Luis Brisson, fundó a los Oblatos de San Francisco de Sales, una comunidad de sacerdotes y hermanos, dedicados a la vivencia y divulgación del espíritu y de las enseñanzas de San Francisco de Sales. Padre Brisson fundó también una comunidad de Hermanas con el mismo nombre, las Oblatas de San Francisco de Sales. El espíritu y la fama de Francisco y la influencia de sus escritos se extendieron rápidamente después de su muerte. En 1665 la Iglesia lo declaró santo y le dio el título excepcional de Doctor de la Iglesia en 1867 - un título otorgado sólo a unos 30 santos en la historia ---que son famosos por sus escritos. Se celebra su fiesta el día 24 de enero. A diferencia de muchos santos cuyas vidas, repletas de acontecimientos maravillosos, parecen estar fuera del alcance de cristianos comunes la vida de Francisco de Sales no presenta nada de extraordinario. Sus ideales de moderación y caridad, de gentileza y humildad, de alegría y entrega a la voluntad de Dios son expresados con una sensatez que anima a los débiles y alimenta a los fuertes, ocasionándole la reputación de "el Santo Caballero".
Para conmemorar el cuarto centenario de su nacimiento, el Papa Paulo VI escribió una Carta Apostólica, en 1967, en la cual destacó la conveniente actualidad de Francisco de Sales para nuestra época moderna. Él escribe: Ninguno de los Doctores de la Iglesia, más que San Francisco de Sales preparó las deliberaciones y decisiones del Concilio Vaticano II con una visión tan perspicaz y progresista. Él ofrece su contribución por el ejemplo de su vida, por la riqueza de su verdadera y sólida doctrina, por el hecho que él abrió y reforzó las sendas de la perfección cristiana para todos los estados y condiciones de vida. Proponemos que esas tres cosas sean imitadas, acogidas y seguidas.
